L'estudi de la immunitat antitumoral i l'eliminació dels factors que causen el seu deteriorament són problemes importants en la medicina moderna. Les neoplàsies malignes ocupen un dels llocs principals entre les causes de mort i discapacitat als països desenvolupats. Normalment, l'equilibri del nombre de cèl·lules que es divideixen i que moren es regula de manera natural. Si la reproducció cel·lular no es controla, sorgeixen tumors malignes. El mecanisme de control d'aquest procés per part del sistema immunitari depèn de diversos factors que suprimeixen o estimulen el procés de divisió excessiva.
Descripció general
Sota la immunitat s'entén habitualment com un conjunt de mecanismes protectors d'un organisme viu dels efectes negatius dels agents estrangers. Molt sovint, aquests processos estan associats a mal alties infeccioses (bacterianes, víriques, fúngiques, protozous). Tanmateix, hi ha altres maneres de protecció, una de les quals és la immunitat antitumoral.
En les activitats de qualsevol vidael cos té moments en què necessita una ràpida divisió cel·lular (trauma, inflamació i altres). Amb el desenvolupament d'una determinada resposta immune, el nombre de cèl·lules sensibles als efectes d'un antigen (una molècula associada a un anticòs) augmenta milers de vegades. En el curs normal del procés, després de la finalització d'aquesta reacció, la divisió cel·lular accelerada s'atura.
Per a un tumor maligne es caracteritza per una violació d'aquest mecanisme. La reproducció de les cèl·lules continua constantment i té un caràcter independent. A poc a poc, els teixits normals es substitueixen a l'òrgan afectat i el tumor creix a les zones circumdants. En moure's al llarg del torrent sanguini, les cèl·lules tumorals continuen dividint-se en altres llocs, la qual cosa provoca l'aparició de metàstasis. Aquest defecte en la divisió contínua és heretat per tots els descendents de cèl·lules tumorals. Les seves membranes es modifiquen de manera que el cos humà percep els objectes com a estranys.
D' altra banda, hi ha una manera en el cos que pot aturar aquest procés: la immunitat antitumoral. En immunologia, l'aparició de tumors és una evidència que s'ha produït una violació del mecanisme de defensa natural.
Historial de descobriments
Fins i tot al segle XVIII, es va notar que alguns pacients que tenien mal alties infeccioses desapareguessin tumors malignes. A finals del segle XIX, el cirurgià oncòleg nord-americà William Coley va identificar la relació entre la infecció per estreptococ hemolític Streptococcus pyogenes i la reducció (i en alguns casos fins i tot la desaparició total) dels tumors.naturalesa maligna. Va desenvolupar una vacuna contra el càncer basada en aquests bacteris per tractar pacients amb sarcoma. En aquell moment, els mecanismes de la immunitat antitumoral en immunologia encara no es coneixien, per la qual cosa el seu treball va ser objecte de fortes crítiques i, posteriorment, va ser oblidat durant gairebé 100 anys.
A mitjans del segle XX, es va descobrir que la introducció de macromolècules de liposacàrids, que constitueixen les membranes de les cèl·lules microbianes, pot provocar la mort de tumors. Tanmateix, als anys 70. segle 20 els científics han descobert que aquest procés no és causat pel propi liposacàrid, sinó per un factor proteic (factor de necrosi tumoral o TNF), produït pels següents tipus de cèl·lules del sistema immunitari en contacte amb microbis:
- macròfags activats;
- neutròfils;
- limfòcits T;
- cel·lules mastòriques;
- astròcits;
- cèl·lules NK (cèl·lules assassines naturals).
Relació entre immunitat i formació de tumors
Els fets següents testimonien a favor de la connexió entre l'estat d'immunitat i el desenvolupament de tumors malignes:
- augment de la prevalença d'aquestes neoplàsies en pacients immunodeprimits, així com en gent gran (associada a una disminució de les defenses del cos);
- detecció en pacients d'anticossos específics i cèl·lules T sensibles als antígens tumorals;
- possibilitat de formació d'immunitat antitumoral i mal alties immunoproliferatives (amb administració artificial d'anticossos i supressió immune, respectivament).
La funció protectora de la immunitat consisteix no només en la destrucció d'agents estranys (virus, fongs i bacteris), sinó també de cèl·lules mutants a partir de les quals es formen els tumors. Es caracteritzen per una especificitat antigènica, que depèn de la causa de la neoplàsia:
- virus (papil·lomes, leucèmies i altres);
- carcinògens químics (metilcolantrè, benzopirè, aflatoxines i altres);
- trastorns endocrins (immunosupressió metabòlica);
- factors ambientals físics (tot tipus de radiació).
La immunitat antitumoral natural té molt poc efecte sobre una neoplàsia maligna ja formada. Això s'atribueix als factors següents:
- creixement ràpid del tumor, abans de l'activació de les forces immunitàries;
- aïllament per part de cèl·lules tumorals d'antígens que s'uneixen als receptors corresponents a la superfície dels limfòcits assassins;
- supressió de la immunitat cel·lular per neoplàsia.
Principi de funcionament
El mecanisme de la immunitat antitumoral a la ciència mèdica encara s'entén poc. Malgrat que s'ha identificat la seva funció protectora, els anticossos poden reflectir antígens tumorals sense provocar la destrucció de cèl·lules malignes. En alguns casos, la immunoteràpia fins i tot és contraproduent, fent que el creixement creixi.
Segons conceptes moderns, els macròfags activats i les cèl·lules assassines tenen un paper clau en aquest procés. Una característica de la immunitat antitumoral és quecaracteritzat per un mecanisme complex d'interacció entre l'organisme hoste i la neoplàsia. Hi ha 4 grups principals de factors:
- Antiblastoma: humoral i cel·lular (limfòcits T, TNF, macròfags, cèl·lules NK i K, anticossos específics, interferons, interleucines), suprimeix el desenvolupament d'un tumor i destrueix les seves cèl·lules.
- Immunoresistència d'una neoplàsia, o la seva capacitat de resistir la immunitat antitumoral.
- Problastoma: immunosupressor (substàncies supressores produïdes per macròfags i limfòcits; compostos semblants a hormones, interleucina-10, complexos immunes circulants, proteïnes del grup TGFβ, constituïts per antígens, anticossos i components del complement); millorar la immunitat (TNF produït pels macròfags; interferó gamma, interleucines 2 i 6, factor de creixement endotelial; estats d'immunodeficiència).
Mecanismes efectors
La funció principal dels mecanismes efectors de la immunitat antitumoral és bloquejar i destruir els patògens. Hi ha 2 grups de receptors que s'uneixen selectivament a antígens específics. A partir d'això, també es distingeixen 2 tipus de mecanismes efectors:
- Humoral, que funciona a causa de factors solubles (humorals): anticossos que s'uneixen i eliminen l'antigen.
- Cel·lular (independent dels anticossos), realitzat amb la participació de cèl·lules del sistema immunitari, les més importants de les quals són limfòcits T, macròfags, cèl·lules NK. Destrueixen directament cèl·lules estranyes, infectades i tumorals.
Si una cèl·lula alterada patològicament evita la mort sota la influència dels mecanismes efectors, llavors pot començar un període d'equilibri entre la seva divisió i la influència aclaparadora de la immunitat. Amb la progressió del procés maligne, el teixit tumoral es descontrola dels mecanismes immunitaris.
El paper més important en la supressió de la divisió cel·lular el tenen 2 tipus de limfòcits que desencadenen el procés de necrosi: limfòcits T i cèl·lules NK que reconeixen les molècules d'estrès que allibera la neoplàsia. Els limfòcits T es formen durant més temps i els seus precursors reconeixen els antígens tumorals. Els limfòcits Th1 desencadenen el mecanisme d'inflamació, que condueix a l'activació dels macròfags. Els productes de secreció d'aquest últim contribueixen a la interrupció del subministrament de sang local als teixits, la qual cosa també condueix a la mort dels teixits tumorals.
La participació dels limfòcits T es manifesta en la impregnació d'una neoplàsia maligna amb cèl·lules limfoides, que destrueixen les seves cèl·lules per dissolució, o citòlisi. L'activació dels limfòcits es produeix sota l'acció de les citocines, molècules d'informació de proteïnes, amb les quals penetren junts al tumor.
El gamma-interferó també té una gran importància entre els factors interns inherents al sistema immunitari del cos humà. Les seves funcions són les següents:
- Supressió de la divisió de cèl·lules tumorals.
- Activació del procés de la seva mort programada.
- Estimulant la producció de citocines que atrauen els limfòcits T a la neoplàsia.
- Activació de macròfags i desenvolupament de T-helpers,necessari per enfortir la immunitat antitumoral.
- Supressió de la formació de nous vasos sanguinis, que perjudica la nutrició del tumor i contribueix a la mort més ràpida de les seves cèl·lules.
Immunitat antineoplàstica: raons de la seva baixa efectivitat
El creixement de les neoplàsies malignes i la seva resistència a la immunitat s'expliquen pels motius següents:
- capacitat feble per induir una resposta immune en antígens tumorals;
- supervivència (selecció natural) de cèl·lules tumorals immuno-resistents;
- modificació constant dels antígens;
- presència d'una càpsula al tumor;
- secreció d'antígens tumorals en forma soluble, que provoca la supressió de la resposta immune;
- Ubicació de la neoplàsia en llocs on l'aparició de l'antigen no condueix a una resposta immune inflamatòria (l'anomenada localització "privilegiada" - medul·la òssia, sistemes nerviós, endocrí i reproductor, tim);
- pèrdua d'alguns components del sistema efector com a conseqüència de condicions d'immunodeficiència genètica o adquirida (secundària);
- producció de factors de problastoma per cèl·lules tumorals que suprimeixen la immunitat i promouen el creixement del tumor;
- en els nounats: immaduresa dels sistemes efectors, que provoca el no reconeixement de les cèl·lules tumorals.
Aquests mecanismes d'ineficiència de la immunitat antitumoral fan que la neoplàsia es torni menys immunogènica i no sigui percebuda pel coscom a element estrany. Com a resultat, la reacció protectora es redueix. Els mecanismes immunitaris no poden conduir al rebuig d'un tumor maligne ja format.
Característiques
Les característiques de la immunitat antitumoral inclouen:
- El paper principal en la resposta immune el tenen els limfòcits T, els macròfags i les cèl·lules NK que destrueixen el teixit tumoral. El valor de la immunitat humoral és molt menor.
- Els antígens del càncer són reconeguts directament pels macròfags i les cèl·lules dendrítiques responsables de la immunitat innata i adaptativa, o bé mitjançant ajudants Th1.
- La interacció entre l'organisme i el tumor es produeix en tres direccions: resistència natural i adquirida a neoplàsies malignes, immunosupressió per part del tumor. La combinació d'aquests factors constitueix una immunitat antitumoral.
- Les cèl·lules malignes en procés de selecció natural adquireixen mecanismes de defensa contra la immunitat innata. El seu nou fenotip s'està formant, la neoplàsia està evolucionant.
Els antígens associats al tumor es divideixen en 2 grups: el primer tipus (característic de molts tipus de neoplàsies, són d'origen viral) i el segon, molt específic i que es troba en tots els pacients amb aquest tipus de tumor.
Una de les característiques comunes de la immunitat antiviral i antitumoral és que és tant específica, és a dir, dirigida contra determinats tipus de patògens, com inespecífica (destrueix tots elsestrany al cos). Els factors inespecífics són les cèl·lules mononuclears i NK activades sota la influència de la interleucina 2 i els interferons, així com les cèl·lules assassines i les citocines activades per limfocines.
Immunodiagnòstic
En els darrers anys s'ha utilitzat en medicina l'immunodiagnòstic de neoplàsies malignes. Es basa en la detecció dels següents compostos proteics a la sang:
- antígens associats a tumors;
- anticossos;
- limfòcits susceptibles als antígens tumorals.
- PSA (pròstata).
- P-53 (bufeta).
- SCC (pulmons, esòfag, recte).
- CA-19-9 (pàncrees).
- CA-125 (ovaris).
- CA-15-3 (glàndula mamària).
No obstant això, els anticossos contra un determinat antigen a la sang dels pacients amb càncer es determinen amb poca freqüència (en un 10% dels casos). Les immunoglobulines als antígens associats al tumor es detecten amb més freqüència: en el 50% dels pacients. Actualment, la comunitat de ciències mèdiques està buscant altres antígens per ajudar a diagnosticar el càncer.
Immunoprofilaxi i tractament
Per augmentar la immunitat antitumoral, s'utilitzen immunomoduladors que activen indirectament les cèl·lules del sistema immunitari:
- Interleucines 1 i 2. Aquests compostos proteicspertanyen al grup de les citocines proinflamatòries (molècules d'informació) i són substàncies biològicament actives produïdes pels leucòcits. Les interleucines són els principals participants en la formació de la resposta immune durant la introducció de patògens en microbiologia. La immunitat antitumoral s'activa a causa de la divisió activa dels limfòcits (assassins T, cèl·lules NK, ajudants T, supressors T i productors d'anticossos). La interleucina 2 també activa la producció de factor de necrosi tumoral.
- Fàrmacs del grup dels interferons. Estimulan una resposta immune presentant antígens als limfòcits T que han estat absorbits pels macròfags i les cèl·lules dendrítiques. Els ajudants T segreguen molècules d'informació de proteïnes que activen el treball d' altres cèl·lules del sistema immunitari. El resultat és un augment de la immunitat antitumoral. Determinats tipus d'interferons (interferó gamma) poden afectar directament els macròfags i els assassins.
- Adjuvants. S'administren juntament amb els principals medicaments immunobiològics i serveixen per potenciar la resposta de les defenses de l'organisme. Molt sovint s'utilitzen per a persones sanes quan es vacuna. Una de les característiques de la immunitat antitumoral en microbiologia respecte a aquest tipus de substàncies és que poden concentrar antígens a la seva superfície. Això proporciona un efecte més durador. Per al lliurament dirigit d'antígens als òrgans del sistema limfàtic, s'utilitzen liposomes: vesícules amb biocapes lipídiques. Les substàncies més comunes d'aquest grup són l'adjuvant de Freund complet i incomplet,hidròxid d'alumini, tos ferina dipositada sobre alum d'alumini; Polioxidoni.
- Elements de cèl·lules bacterianes (immunoestimuladors Prodigiosan, Likopid, Romurtide i altres).
Els experiments realitzats amb animals mostren que quan s'injecten antígens tumorals es forma la memòria immunològica. Com a resultat, el tumor maligne trasplantat és rebutjat. En els darrers anys s'han dut a terme desenvolupaments actius en medicina, que permetran crear una memòria immune antitumoral mitjançant la vacunació. Fins ara, s'ha creat un tipus de vacunació en aquesta direcció: augmentar la immunitat als virus del papil·loma humà, que indueixen l'aparició de càncer de coll uterí a les dones ("Gardasil" i "Cervarix" de producció estrangera).
Tipus de tumors
La immunoteràpia és efectiva contra els següents tipus de tumors:
- melanoma derivat de melanòcits - cèl·lules pigmentàries;
- limfomes no Hodgkin derivats de limfòcits;
- càncer de ronyó, recte, ovaris;
- leucèmia de cèl·lules peludes (dany als limfòcits B, glòbuls blancs);
- glioma (tumor cerebral);
- sarcoma de teixit tou, l'origen del qual està associat a cèl·lules epitelials i teixit conjuntiu.
