L'heme és una porfirina, al centre de la molècula de la qual hi ha ions de ferro Fe2+, que estan inclosos en l'estructura per dos enllaços covalents i dos de coordinació. Les porfirines són un sistema de quatre pirrols fusionats que tenen compostos de metilè (-CH=).
La molècula hemo té una estructura plana. El procés d'oxidació converteix hemo en hematina, denominada Fe3+.
Ús de gemmes
Heme és un grup prostàtic no només d'hemoglobina i els seus derivats, sinó també de mioglobina, catalasa, peroxidasa, citocroms, l'enzim triptòfan pirollasa, que catalitza l'oxidació del troptòfan a formilquinurenina. Hi ha tres líders en contingut gemma:
- eritròcits, formats per hemoglobina;
- cèl·lules musculars que tenen mioglobina;
- cèl·lules hepàtiques amb citocrom P450.
Depenent de la funció de les cèl·lules, canvia el tipus de proteïna, així com la porfirina a l'hemo. L'hemoglobina hem inclou protoporfirina IX i la citocrom oxidasa conté formilporfirina.
Com es forma l'heme?
La producció de proteïnes es produeix a tots els teixits del cos, però la síntesi d'hemo més productiva es produeix en dos òrgans:
- la medul·la òssia produeix un component no proteic per a la producció d'hemoglobina;
- hepatòcits produeixen matèries primeres per al citocrom P450.
A la matriu mitocondrial, l'enzim dependent de piridoxal aminolevulinat sintasa és un catalitzador per a la formació d'àcid 5-aminolevulinic (5-ALA). En aquesta etapa, la glicina i el sucinil-CoA, un producte del cicle de Krebs, estan implicats en la síntesi de l'hemo. L'heme inhibeix aquesta reacció. El ferro, per contra, desencadena la reacció en els reticulòcits amb l'ajuda d'una proteïna d'unió. Amb una manca de fosfat de piridoxal, l'activitat de l'aminolevulinat sintasa disminueix. Els corticoides, els antiinflamatoris no esteroides, els barbitúrics i les sulfonamides són estimulants de l'aminolevulinat sintasa. Les reaccions són provocades per un augment del consum d'hem per part del citocrom P450 per a la producció d'aquesta substància pel fetge.
L'àcid 5-aminolevulinic, o porfobilinogen sintasa, entra al citoplasma des dels mitocondris. Aquest enzim citoplasmàtic conté, a més de la molècula de porfobilinogen, dues molècules més d'àcid 5-aminolevulínic. Durant la síntesi de l'hem, la reacció és inhibida pels ions hem i plom. És per això que un augment del nivell d'àcid 5-aminolevulínic a l'orina i a la sang implica una intoxicació per plom.
Al citoplasma es produeix la desaminació de quatre molècules de porfibilinogen de la porfobilinogen desaminasa a hidroximetilbilano. A més, la molècula es pot convertir en upoporfirinogen I i descarboxilar-se en coproporfirinogen I. L'uroporfirinogen III s'obté en el procés de deshidratació d'hidroximetilbilà mitjançant l'enzim cosintasa d'aquest.molècules.
La descarboxilació de l'uroporfirinogen a coproporfirinogen III continua al citoplasma per tornar als mitocondris de les cèl·lules. Al mateix temps, la coproporfirinogen III oxidasa descarboxila les molècules de protoporfirinogen IV (+ O2, -2CO2) mitjançant una oxidació addicional (-6H+) a protoporfirina V amb l'ajuda de la protoporfirina oxidasa. La incorporació de Fe2+ en l'última etapa de l'enzim ferroquelatasa a la molècula de protoporfirina V completa la síntesi de l'hemo. El ferro prové de la ferritina.
Característiques de la síntesi d'hemoglobina
La producció d'hemoglobina és la producció d'hem i globina:
- heme fa referència a un grup protètic que media la unió reversible de l'oxigen a l'hemoglobina;
- globina és una proteïna que envolta i protegeix la molècula hem.
En la síntesi d'hem, l'enzim ferroquelatasa afegeix ferro a l'anell de l'estructura de la protoporfirina IX per produir hem, els nivells baixos del qual s'associen a l'anèmia. La deficiència de ferro, com a causa més freqüent d'anèmia, redueix la producció d'hemo i torna a reduir el nivell d'hemoglobina a la sang.
Una sèrie de fàrmacs i toxines bloquegen directament la síntesi d'hemo, impedint que els enzims participin en la seva biosíntesi. La inhibició de la síntesi de fàrmacs és freqüent en nens.
Formació del globus
Dues cadenes de globina diferents (cadascun amb la seva pròpia molècula d'hem) es combinen per formar hemoglobina. Durant la primera setmana de l'embriogènesi, la cadena alfa es combina amb la cadena gamma. Després del naixement del fill, la fusióes produeix amb la cadena beta. És la combinació de dues cadenes alfa i dues més la que constitueix la molècula completa d'hemoglobina.
La combinació de cadenes alfa i gamma forma l'hemoglobina fetal. La combinació de dues cadenes alfa i dues beta dóna hemoglobina "adulta", que preval a la sang durant 18-24 setmanes des del naixement.
La connexió de dues cadenes forma un dímer, una estructura que no transporta l'oxigen de manera eficient. Els dos dímers formen un tetràmer, que és la forma funcional de l'hemoglobina. Un complex de característiques biofísiques controla l'absorció d'oxigen pels pulmons i el seu alliberament als teixits.
Mecanismes genètics
Els gens que codifiquen les cadenes de globina alfa es troben al cromosoma 16, i no les cadenes alfa, al cromosoma 11. En conseqüència, s'anomenen "loc de la globina alfa" i "loc de la globina beta". Les expressions dels dos grups de gens estan molt equilibrades per a la funció normal dels eritròcits. El desequilibri condueix al desenvolupament de la talassèmia.
Cada cromosoma 16 té dos gens de globina alfa que són idèntics. Com que cada cèl·lula té dos cromosomes, quatre d'aquests gens estan presents normalment. Cadascuna produeix una quarta part de les cadenes de globina alfa necessàries per a la síntesi d'hemoglobina.
Els gens del locus de la beta-globina del locus es localitzen seqüencialment, a partir del lloc actiu durant el desenvolupament embrionari. La seqüència és la següent: èpsilon gamma, delta i beta. Hi ha dues còpies del gen gammacada cromosoma 11, i la resta estan presents en còpies individuals. Cada cèl·lula té dos gens de globina beta, que expressen una quantitat de proteïna que coincideix exactament amb cadascun dels quatre gens de globina alfa.
Transformacions de l'hemoglobina
El mecanisme d'equilibri a nivell genètic encara no és conegut per la medicina. Una quantitat significativa d'hemoglobina fetal s'emmagatzema al cos del nen durant 7-8 mesos després del naixement. La majoria de les persones només tenen traces, si n'hi ha, d'hemoglobina fetal després de la infància.
La combinació de dos gens alfa i beta produeix hemoglobina A adulta normal. El gen delta, situat entre gamma i beta al cromosoma 11, produeix una petita quantitat de delta globina en nens i adults: hemoglobina A2, que és menor. més d'un 3% d'esquirol.
Ràtio ALK
La taxa de formació d'hem es veu afectada per la formació d'àcid aminolevulínic o ALA. La sintasa que inicia aquest procés es regula de dues maneres:
- al·lostèricament amb l'ajuda d'enzims efectors que es produeixen durant la pròpia reacció;
- al nivell genètic de la producció d'enzims.
La síntesi d'hemo i hemoglobina inhibeix la producció d'aminolivulinat sintasa, formant una retroalimentació negativa. Les hormones esteroides, els fàrmacs antiinflamatoris no esteroides, els antibiòtics sulfonamides estimulen la producció de sintasa. En el context de prendre medicaments, augmenta la captació d'hem al sistema del citocrom P450, que és important per a la producció d'aquests compostos pel fetge.
Factors de producció d'heme
Activatla regulació de la síntesi de l'hem a través del nivell d'ALA sintasa es reflecteix per altres factors. La glucosa retarda el procés d'activitat de l'ALA sintasa. La quantitat de ferro a la cèl·lula afecta la síntesi a nivell de traducció.
MRNA té un bucle de forquilla al lloc d'inici de la traducció, un element sensible al ferro. Una disminució del nivell de síntesi de ferro atura, a un nivell elevat, que la proteïna interacciona amb un complex de ferro, cisteïna i sofre inorgànic, que aconsegueix un equilibri entre la producció d'hem i ALA.
Trastorns de la síntesi
La violació en el procés de síntesi d'hem de la bioquímica s'expressa en una deficiència d'un dels enzims. El resultat és el desenvolupament de la porfíria. La forma hereditària de la mal altia s'associa a trastorns genètics, mentre que la forma adquirida es desenvolupa sota la influència de fàrmacs tòxics i sals de metalls pesants.
Les deficiències enzimàtiques es manifesten al fetge o als eritròcits, la qual cosa afecta la definició del grup de la porfíria - hepàtica o eritropoètica. La mal altia pot ocórrer en formes agudes o cròniques.
Les alteracions en la síntesi de l'hem s'associen a l'acumulació de productes intermedis: porfirinògens, que s'oxiden. El lloc d'acumulació depèn de la localització: en eritròcits o hepatòcits. El nivell d'acumulació de productes s'utilitza per diagnosticar la porfíria.
Els porfirinògens tòxics poden causar:
- trastorns neuropsiquiàtrics;
- lesions cutànies per fotosensibilitat;
- alteració del sistema reticuloendotelial del fetge.
L'orina es torna violeta amb un excés de porfirinesombra. Un excés d'aminolevulinat sintasa sota la influència de fàrmacs o la producció d'hormones esteroides durant l'adolescència pot provocar una exacerbació de la mal altia.
Espècie de porfíria
La porfíria aguda intermitent s'associa amb un defecte en el gen que codifica per a la desaminasa i condueix a l'acumulació de 5-ALA i porfobilinogen. Els símptomes són orina fosca, parèsia dels músculs respiratoris, insuficiència cardíaca. El pacient es queixa de dolor abdominal, restrenyiment, vòmits. La mal altia pot ser causada per prendre analgèsics i antibiòtics.
La porfíria eritropoètica congènita s'associa amb una baixa activitat d'uroporfirinogen-III-cosintasa i nivells elevats d'uroporfirinogen-I-sintasa. Els símptomes són la fotosensibilitat, que es manifesta per esquerdes a la pell, contusions.
La coproporfíria hereditària s'associa amb una manca de coproporfirinogen oxidasa, que està implicada en la conversió del coproporfirinogen III. Com a resultat, l'enzim s'oxida a la llum a coproporfirina. Els pacients pateixen insuficiència cardíaca i fotosensibilitat.
La porfíria mosaic és un trastorn en què hi ha un bloqueig parcial de la conversió enzimàtica del protoporfirinogen en hem. Els signes són la fluorescència de l'orina i la sensibilitat a la llum.
La La porfíria cutània Tardor apareix amb danys hepàtics sobre un fons d'alcoholisme i excés de ferro. Les concentracions elevades d'uroporfirines tipus I i III s'excreten a l'orina, donant-li un color rosat i provocant fluorescència.
La protoporfíria eritropoètica és provocada per baixaActivitat de l'enzim ferroquelatasa als mitocondris, una font de ferro per a la síntesi d'hem. Els símptomes són urticària aguda sota la influència de la radiació ultraviolada. Els nivells elevats de protoporfirina IX apareixen als eritròcits, la sang i les femtes. Els glòbuls vermells immadurs i la pell solen tenir fluorescència amb llum vermella.
