En una sèrie de mal alties hemolítices, les patologies que provoquen una predisposició anormal de la sang a formar coàguls de sang formen un grup especial. L'augment de la capacitat de coagular pot ser de naturalesa adquirida o genètica. Segons les estadístiques, les causes més freqüents de trombofília hereditària són les mutacions en els gens F2 i F5, una de les quals s'anomena "factor Leiden".
L'augment de la coagulopatia congènita sempre s'associa amb anomalies en la quantitat o l'estructura de les proteïnes implicades en la coagulació de la sang. En el cas de la mutació de Leiden, es deu a un canvi en la composició d'aminoàcids de la protrombina, que està codificat pel factor de coagulació F5.
Mutació de Leiden: què és?
En medicina, algunes mal alties s'anomenen segons la causa de la seva aparició. En aquest cas, la naturalesa del nom de la patologia indica que la mutació de Leiden és una violació associada a un canvi anormal enpart del genotip humà. Fenotípicament, es manifesta en la síntesi d'una forma anormal d'un dels factors de coagulació, que provoca un canvi de l'homeòstasi cap a un augment de la coagulació de la sang.
Així, la mutació de Leiden és una mal altia hereditària, expressada en una predisposició a la formació de coàguls anormals que obstrueixen els vasos sanguinis, i és deguda a un canvi en el gen que codifica el factor FV. La manifestació simptomàtica d'aquest defecte és característica només per a un nombre reduït de portadors de la patologia, però el risc de trombosi augmenta en tots.
La freqüència d'aparició de la mutació del gen F5 (Leiden) és la mateixa tant per als homes com per a les dones. Aquest defecte hereditari és la causa de la trombosi en un 20-60% dels casos. Entre tota la població europea, el 5% de les persones tenen la mutació de Leiden.
Característiques generals de la mutació
La mutació de Leiden es manifesta en el polimorfisme del gen F5, que s'expressa en la substitució d'un dels nucleòtids per un altre. En aquest cas, l'adenina es substitueix per la guanina a la posició G1691A de la seqüència de plantilla. Com a resultat, al final de la transcripció i la traducció, es sintetitza una proteïna, l'estructura primària de la qual difereix de la versió original (correcta) per un aminoàcid (l'arginina es substitueix per glutamina). Sembla una lleugera diferència, però és precisament això el que provoca la desregulació de la coagulació de la sang.
Per entendre la relació entre la conversió d'aminoàcids a la proteïna F5 i la hipercoagulabilitat, cal entendre com es forma un coàgul. El punt clau d'aquest procés és la conversió del fibrinogen en fibrina, que va precedida per tota una cadena de reaccions.
Com es forma un coàgul?
La formació d'un trombe es basa en la polimerització del fibrinogen, donant lloc a la formació d'una xarxa tridimensional ramificada de filaments proteics en què s'enganxen les cèl·lules sanguínies. Com a resultat, es forma un coàgul que obstrueix el vas. No obstant això, les molècules de fibrinogen comencen a connectar-se entre elles només després de l'activació proteolítica, que és duta a terme per la proteïna de la trombina. És aquesta proteïna la que actua com a palanca giratòria en el circuit de coagulació de la sang. Tanmateix, la trombina normalment està present a la sang en forma del seu precursor, la protrombina, que requereix tota una cadena de reaccions successives per activar-se.
Les proteïnes implicades en aquesta cascada s'anomenen factors de coagulació. Tenen designacions romanes segons l'ordre del seu descobriment. La majoria dels factors són proteïnes. Els activadors de cada enllaç següent de la cadena de reaccions són l'anterior.
El llançament de la cascada de coagulació comença amb l'entrada del factor tissular al vas. Aleshores s'activen diverses proteïnes al llarg de la cadena, el que finalment condueix a la conversió de protrombina en trombina. Cada etapa de la cascada es pot suspendre com a resultat de l'acció de l'inhibidor corresponent.
Factor V
El factor V és una proteïna plasmàtica globular formada al fetge i implicada en el procés de coagulació. Aquesta proteïna és diferentanomenat proaccelerin.
Abans de l'activació de la trombina, la proteïna FV té una estructura monocatenària. Després de la ruptura proteolítica amb l'eliminació del domini D, la molècula adquireix la conformació de dues subunitats connectades per enllaços no covalents febles. Aquesta forma de proaccelerina s'anomena FVa.
La proteïna FV activada actua com a coenzim del factor Xa de coagulació, que converteix la protrombina en trombina. La proaccelerina serveix com a catalitzador d'aquesta reacció, accelerant-la 350.000 vegades. Així, sense el factor V, l'etapa final de la cascada de coagulació trigaria molt de temps.
Mecanisme de l'acció patològica de les mutacions
La proteïna FV normal és inactivada per la proteïna C, que entra en joc quan cal aturar la coagulació. El factor C s'uneix a un lloc FVa específic i el converteix en la forma FV, aturant la catàlisi de la formació de trombina. En presència de la mutació de Leiden, es sintetitza una proteïna que no és susceptible a l'acció de la proteïna C (APC), ja que la substitució d'aminoàcids es produeix precisament al lloc d'interacció amb l'inhibidor. Com a resultat, el factor Va no es pot desactivar, la qual cosa redueix molt l'eficàcia de la regulació negativa necessària per aturar la formació d'un coàgul sanguini i, posteriorment, liquar-lo..
Així, podem concloure que la mutació de Leiden és una patologia que es manifesta per la resistència a l'activitat anticoagulant i, per tant, augmenta el risc de trombosi. Aquest fenomen s'anomena proteïna-C-resistència.
Propietats de la proteïna mutant
A més de la resistència a la proteïna C, el polimorfisme del gen F5 confereix a la proteïna sintetitzada sobre la seva base dues propietats més:
- capacitat per millorar l'activació de la protrombina;
- augment de l'activitat del cofactor en relació amb la inactivació de la proteïna FVIIIa, que està implicada en la inhibició de la coagulació.
Així, el factor mutant V funciona simultàniament en dues direccions. D'una banda, inicia el procés de coagulació de la sang, i de l' altra, evita que les proteïnes reguladores l'aturin. Però són precisament els mecanismes de supressió (supressió) els que protegeixen el cos de les manifestacions patològiques de moltes reaccions fisiològiques (per exemple, les inflamatòries).
Així, podem dir que la mutació de Leiden és un fenomen hereditari que altera la regulació baixa de la coagulació de la sang, augmentant el risc de coàguls sanguinis anormals que són perjudicials per al funcionament normal del cos. Amb aquesta patologia, un dels factors de la coagulació sempre està actiu.
No obstant això, cada segon i la formació generalitzada de coàguls de sang en aquestes persones encara no es produeix, ja que moltes proteïnes estan implicades en la coagulació de la sang, interconnectades entre si i amb sistemes de regulació. Per tant, la interrupció del treball d'un factor no condueix a un fracàs radical de tot el mecanisme d'inhibició de la coagulació. En qualsevol cas, el factor V no és una palanca de control clau del sistema de coagulació.
Com a conseqüència, argumentar que la mutació de Leiden és un trastorn genètic que condueix inevitablement a la trombofília,incorrectament, ja que la proteïna no actua directament, sinó indirectament, mitjançant una violació del mecanisme de control negatiu. A més d'apagar el factor V del cos, hi ha altres maneres d'aturar el procés de coagulació. Per tant, la mutació de Leiden només empitjora la desactivació del sistema de coagulació i no el destrueix completament.
A més, la patologia es manifesta només quan la formació d'un coàgul de sang ja s'ha iniciat per qualsevol causa. Fins a l'inici de la cascada de coagulació, la presència de la proteïna mutant no provoca cap canvi al cos.
Patogènesi i símptomes
En la majoria dels casos, la mutació de Leiden no té cap manifestació simptomàtica. El portador pot viure en pau, ni tan sols sospitant de la seva existència. Però de vegades la presència d'una mutació condueix a la formació periòdica de coàguls de sang. En aquest cas, els símptomes dependran de la ubicació dels coàguls de sang.
El risc de desenvolupar trombosi depèn del nombre de gens F5 mutats. La presència d'una còpia augmenta 8 vegades la probabilitat de formació anormal de coàguls en comparació amb el propietari del genotip normal en aquest locus. En aquest cas, la mutació de Leiden es considera heterozigota. Si hi ha un homozigot al genotip (dues còpies del gen mutat), el risc de trombofília augmenta fins a 80 vegades.
La manifestació simptomàtica més sovint de la mutació de Leiden és provocada per altres factors de trombosi, com ara:
- disminució de la circulació;
- patologies greus del sistema cardiovascular;
- estil de vida sedentari;
- prendre teràpia de reemplaçament hormonal(HRT);
- operacions;
- embaràs.
La coagulació anormal es produeix en el 10% dels portadors de mutacions. La patologia més freqüent es manifesta en la TVP (trombosi venosa profunda).
Trombosi venosa profunda
La trombosi venosa profunda es localitza més sovint a les extremitats inferiors, però també es pot desenvolupar al cervell, els ulls, els ronyons i el fetge. L'aparició de coàguls de sang a les cames pot anar acompanyada de:
- inflor;
- dolor;
- augment de la temperatura;
- envermelliment.
De vegades la TVP no és simptomàtica.
Trombosi venosa superficial
La trombosi de les venes superficials amb mutació de Leiden és molt menys freqüent que les venes profundes. Normalment s'acompanya d'enrogiment, febre i sensibilitat al lloc del coàgul.
Formació de coàguls als pulmons
La formació d'un coàgul de sang als pulmons (en cas contrari, embòlia pulmonar) és una de les manifestacions perilloses de la mutació de Leiden, acompanyada de símptomes com ara:
- f alta d'alè sobtada;
- dolor de pit en inhalar;
- esput amb sang en tossir;
- taquicàrdia.
Aquesta patologia és una complicació de la TVP i es produeix quan un coàgul de sang es trenca de la paret venosa i viatja pel costat dret del cor fins als pulmons, bloquejant el flux sanguini.
Perill de mutació durant l'embaràs
Durant l'embaràs, la mutació de Leidenacompanyat d'un petit risc d'avortament involuntari o part prematur. La freqüència d'aquests fenòmens en dones amb polimorfisme del gen F5 és 2-3 vegades més gran. L'embaràs també augmenta el risc de trombosi en els portadors de la mutació.
Alguns estudis mostren que la presència del factor Leiden augmenta la probabilitat de desenvolupar el següent rang de complicacions:
- preeclampsia (tensió arterial alta);
- creixement fetal lent;
- separació prematura de la placenta de la paret uterina.
Malgrat aquests riscos, la majoria de dones amb aquesta mutació tenen embarassos normals. El factor de Leiden fins i tot té un avantatge definitiu per reduir la probabilitat d'una hemorràgia important postpart. Tanmateix, es recomana a totes les dones amb la mutació de Leiden que tinguin una supervisió mèdica estricta durant l'embaràs.
Tractament de la mal altia
El tractament de la mutació de Leiden només es realitza en presència de trombofília i és simptomàtic. És impossible excloure la causa de la mal altia, ja que la medicina no disposa de mètodes que permetin canviar el genoma.
Les manifestacions patològiques de la mutació de Leiden s'eliminen prenent anticoagulants. En el cas de trombosi recurrent, aquests fàrmacs es prescriuen de manera regular.
