Les solucions d'injecció s'utilitzen àmpliament en la pràctica terapèutica. Per a la seva preparació, s'utilitzen diverses formes de dosificació: solucions, suspensions, emulsions, pols, comprimits, masses poroses, dissoltes immediatament abans de l'administració parenteral. La producció d'aquests fàrmacs es realitza tenint en compte els requisits d'esterilitat, apirogenicitat, absència d'impureses mecàniques i fisiologia.
Esquema tecnològic
La tecnologia de producció industrial de solucions d'injecció i medicaments basats en elles inclou diverses etapes:
- Preprocés: preparació d'ampolles, preparació d'envasos, vials, material de tancament, dissolvents, preparació de locals, filtres i personal.
- Producció directa de solucions: dilució de substàncies medicinals, estabilitzants, conservants i altres compostos auxiliars; filtrant la solució.
- Ampouling: omplir ampolles, vials, segellar-los o tapar-los.
- Esterilització.
- Prova de fuites.
- Control de qualitat.
- Escriptura, etiquetatge.
- Embalatge i etiquetatge d'envasos.
Requisits
Els requisits principals per a les solucions d'injecció són els següents:
- esterilitat (sense impureses microbiològiques no especificades a les especificacions);
- no tòxic;
- puresa respecte a les impureses mecàniques;
- apirogènic (exclusió de residus de microorganismes o pirògens);
- fisiològic.
La fisiologia de les solucions s'entén com una combinació de diversos paràmetres que les fan possibles per al seu ús en humans:
- isotonicitat (pressió osmòtica);
- isohidricitat (contingut de certs ions i oligoelements);
- isoviscositat;
- isoionicitat (constància de la concentració d'ions hidrogen, pH~7, 36).
Aquestes solucions poden donar suport al funcionament normal de cèl·lules, teixits i òrgans i no provoquen canvis patològics en el cos humà.
Condicions asèptiques
La preparació de solucions d'injecció es realitza amb un alt grau de puresa del medi ambient. Els requisits per a condicions asèptiques estan regulats per l'estàndard internacional GMP. La classificació de la neteja dels locals industrials segons aquest document normatiu es realitza en dos estats: amb i sense personal laboral. Les habitacions de classe A són les més netes.
ContingutEls components microbiològics d'aquestes sales no han de superar un de cada quatre paràmetres (les unitats de mesura s'indiquen entre parèntesis):
- a l'aire (unitats de formació de colònies per m³3);
- deposició sobre una hòstia Ø90 mm (CFU durant 4 hores de mesures);
- en plaques de contacte Ø55 mm (CFU per 1 placa);
- en cinc dits enguantats (CFU).
A les instal·lacions del grup A es realitzen els següents tipus de treballs en la fabricació de solucions d'injecció:
- descàrrega d'ampolles estèrils (vials) i materials de segellat;
- solucions de vessaments;
- connectant el producte;
- conjunt de filtres per a esterilització;
- control de mostreig.
Estabilitat
Sota l'estabilització de les solucions d'injecció s'entén la seva propietat de mantenir la composició i la concentració dels components actius sense canvis durant el temps especificat per la vida útil estàndard. Depèn principalment de la qualitat dels dissolvents i dels compostos de partida. Les substàncies medicinals que formen part de les solucions han de tenir la qualificació HCh - "químicament pur", ChDA - "pur per a l'anàlisi" o GDI - "apte per a la injecció". Aquest indicador s'indica a l'envàs amb el medicament i a la documentació que l'acompanya.
L'estabilització de solucions d'injecció en la tecnologia de fabricació farmacèutica es pot millorar de diverses maneres:
- Mètodes físics: saturació de l'aigua d'injecció amb diòxid de carboni, ompliment d'ampollesatmosfera de gas inert.
- Millora de la puresa dels components inicials: aigua d'injecció bullint i el seu refredament ràpid, recristal·lització, tractament amb adsorbents.
- Introducció de conservants i estabilitzadors antimicrobians acceptables.
- L'ús de tecnologies més modernes: sublimació, assecat al buit, solucions no aquoses congelades i altres.
En ambients altament alcalins i àcids, el procés d'esterilització pot intensificar els canvis químics. Per tant, per a aquests medicaments, l'ús d'estabilitzadors especials és una mesura inevitable.
Els següents tipus principals d'estabilitzadors per a solucions d'injecció s'utilitzen en productes farmacèutics:
- solució d'àcid clorhídric;
- hidròxid de sodi i bicarbonat;
- antioxidants (per a fàrmacs que s'oxiden fàcilment, com l'àcid ascòrbic);
- estabilitzadors especials (solució de glucosa i altres).
Garantir l'esterilitat i la pirogenicitat
Les principals fonts de contaminació dels medicaments amb components microbians són locals, equips, partícules en l'aire, personal, estris i materials mèdics, substàncies bàsiques i auxiliars, dissolvents. Els requisits de les solucions injectables pel que fa a l'esterilitat (absència de microorganismes viables i les seves espores en ells) es proporcionen mitjançant les mesures tecnològiques següents:
- filtrat;
- adsorció sobre absorbents;
- compliment del règim de temperatura;
- exposició del temps necessari durant l'esterilització;
- observació de normes asèptiques en la producció;
- afegir agents antimicrobians.
Els pirògens, quan entren al llit vascular, poden provocar febre en una persona. Això es deu a la presència d'endotoxines, que es troben a la paret cel·lular de bacteris, fongs i virus.
Mètodes d'esterilització
L'esterilització de les solucions d'injecció es realitza de diverses maneres i depèn de la composició química i les propietats del fàrmac per injecció:
- Tèrmica (vapor, aire). Gairebé tots els microorganismes patògens moren per exposició al vapor humit. El processament es realitza a una pressió excessiva i una temperatura de 120-132 °C. El mètode principal de processament de solucions d'injecció és l'autoclau en vials prèviament esterilitzats. L'esterilització de l'aire es realitza amb aire sec escalfat a 200 °C.
- Química (solucions, gasos). Amb aquests propòsits, s'utilitzen més sovint l'òxid d'etilè i la seva barreja amb diòxid de carboni, freó, bromur de metil i altres compostos; peròxid d'hidrogen, àcids peracètics i performics.
- Filtrat. Aquest mètode s'utilitza per a solucions sensibles a la temperatura i amb la finalitat de netejar les impureses mecàniques. Una de les tecnologies d'esterilització modernes més efectives és la ultrafiltració mitjançant filtres de membrana.
- El mètode de radiació es porta a terme irradiant la solució. La font és un element radioisòtop o un feix d'electrons.
Antioxidants
L'oxidació i el canvi en les propietats de les solucions d'injecció es produeixen sota la influència de l'oxigen contingut en l'aire de l'ampolla o vial, la llum, la temperatura, l'acidesa del medi i altres factors. Per evitar que això passi, es duen a terme les activitats següents:
- introducció als antioxidants;
- ús de complexones: substàncies orgàniques que uneixen ions metàl·lics en complexos estables solubles en aigua;
- creant un nivell òptim d'acidesa del medi;
- reducció de la concentració d'oxigen a l'ampolla;
- ús d'envasos a prova de llum.
Els requisits principals per a les solucions injectables amb antioxidants són els següents:
- innocuïtat de les substàncies utilitzades per estabilitzar l'oxidació;
- possibilitat d'aplicació en la concentració mínima;
- seguretat dels productes metabòlics;
- bona solubilitat.
Tots els tipus d'antioxidants es divideixen en dos grans grups:
- directe - agents reductors, el poder oxidant dels quals és molt superior al de les substàncies medicinals per a les quals s'utilitzen;
- indirectes (anticatalitzadors), unint impureses en forma de cations metàl·lics que estimulen els processos oxidatius.
El primer grup inclou substàncies amb el següent mecanisme d'acció:
- aturar la formació de radicals (amines aromàtiques, fenols, naftols);
- hidroperòxids destructius (compostos amb àtoms S, P, N);
- interrompent la cadena d'oxidació en l'etapa de formació de radicals alquil (iode molecular, quinones, compostos nitro).
Els antioxidants més utilitzats són substàncies com: derivats del fenol, sulfit de sodi i metabisulfit, amines aromàtiques, rongalit, triló B, tocoferols, analgina, aminoàcids, unitiol, carboxílics polibàsics i hidroxiàcids (cítric, salicílic, tartàric), tiourea, cisteïna i altres compostos.
Conservants
Els conservants són excipients que serveixen per formar l'estabilitat microbiològica de les solucions d'injecció. Els microorganismes i els seus productes metabòlics que entren a la injecció provoquen oxidació, hidròlisi i altres reaccions que afecten les substàncies actives. L'elecció del conservant depèn principalment de les propietats químiques dels components del fàrmac, el pH del medi i el mètode d'aplicació del fàrmac. S'introdueixen en la composició de dispositius mèdics tant multidosi com monodosi. L'ús de conservants no substitueix els requisits asèptics.
Hi ha la següent classificació de substàncies d'aquest grup (la seva concentració permesa s'indica entre parèntesis):
- Per tipus d'acció: bacteriostàtic - alcohol feniletílic (0,5%), mertiolat, parahidroxibenzoat de metil, benzoic, àcids sòrbics i altres; bactericida: fenols, cresols.
- Per propietats químiques: inorgànic - aigua que conté ions de plata (1-10 mg/l); organometàl·lic - mertiolat (0,02%),acetat de fenilmercuri (0,02%), nitrat de fenilmercuri (0,004%); orgànics - olis essencials (anís, llorer, espígol i altres), alcohols (feniletil, benzil - 2%), hidroxibenzè (0,5%), èsters d'àcid benzoic (0,5%), àcids orgànics (benzoic, sòrbic - 0, 2%).
Els requisits bàsics següents s'apliquen als conservants:
- absència d'efecte tòxic, sensibilitzant i irritant en la concentració aplicada;
- ampli espectre antimicrobian;
- bona solubilitat;
- cap interacció química amb altres components de la solució i l'embalatge;
- estabilitat a diferents valors d'acidesa i temperatura mitjanes;
- cap efecte sobre les propietats organolèptiques (color, transparència).
No es permeten conservants en injectables com ara:
- intracavitari;
- intracardiac;
- intraocular;
- tenint accés al líquid cefaloraquidi;
- formulacions amb una dosi única de més de 15 ml.
Aigua per a injeccions
L'aigua amb un alt grau de purificació s'utilitza per a la preparació de solucions d'injecció a base d'aigua. Els dispositius moderns per a la seva producció inclouen diverses etapes de processament:
- neteja prèvia;
- osmosi inversa;
- desionització;
- filtració (o ultrafiltració i esterilització ultraviolada).
L'aigua preparada per a formes de dosificació injectable s'emmagatzema després de la destil·lació durant no més d'un dia avials tancats en condicions asèptiques per evitar l'entrada de microorganismes. Per a aquells medicaments que no permeten esterilitzar, utilitzeu aigua estèril per a injeccions, abocada en ampolles de plàstic o vidre.
Dissolvents no aquosos
Les composicions següents s'utilitzen com a dissolvents no aquosos en la fabricació de solucions d'injecció:
- Olis grassos individuals (préssec, albercoc, ametlla i altres). S'obtenen per deshidratació i posterior premsat en fred de les llavors. El nombre d'àcid dels olis no hauria de ser superior a 2,5, ja que un valor més alt provoca irritació de les fibres nervioses.
- Dissolvents barrejats. Inclouen mescles d'olis vegetals i cosolvents (oleat d'etil, propilenglicol, benzoat de benzil, èsters de glicerol, alcohol benzílic). El seu avantatge respecte al grup anterior és un gran poder de dissolució. Aquestes formulacions s'utilitzen en la producció d'injeccions amb substàncies poc solubles (hormones, vitamines, antibiòtics i altres).
Els desavantatges dels dissolvents grassos per a injeccions inclouen:
- viscositat augmentada;
- dolor al lloc de la injecció;
- absorció prolongada de la composició;
- efectes secundaris: desenvolupament de lipogranuloma (un focus d'inflamació crònica).
Tipus de paquets
S'utilitzen diversos tipus d'envasos per a les solucions:
- ampolles (la seva mida pot ser de 0,3 a 500 ml);
- vials (principalment per a fàrmacs antibacterians i organoterapèutics, solucions amb alta viscositat);
- tubs amb dos taps;
- tubs de xeringa amb agulla;
- recipients i contenidors de plàstic.
Les solucions injectables en ampolles en termes de prevalença ocupen el segon lloc després de les pastilles. Produeix 2 tipus d'ampolles: obertes i segellades. Aquests últims són de la màxima importància, ja que quan estan segellats, la solució queda completament aïllada del medi, la qual cosa permet fabricar medicaments amb una llarga vida útil.
Producció d'ampolles
Molt sovint, el vidre d'ampolla s'utilitza per envasar solucions d'injecció i infusió. Hi ha dos requisits principals per a les seves propietats físiques i químiques:
- Transparència per a un fàcil control visual del contingut (sense sediments, impureses mecàniques, deteriorament).
- Resistència química.
El vidre de quars té el millor rendiment en relació amb aquest últim indicador, però té un punt de fusió molt alt: 1.800 °C. Per millorar les seves qualitats tecnològiques, s'afegeixen els compostos següents:
- òxids de sodi i potassi que redueixen la refractarietat;
- CaO i MgO per millorar la resistència química;
- òxid d'alumini i òxid de bor per a una millor prevenció de soldadures i esquerdes.
En contacte amb aigua i solucions d'injecció, el silicat de sodi s'elimina de la superfície de l'ampolla de vidre, es forma una pel·lícula formada per àcid silícic. especialment amb forçaels compostos alcalins corroeixen el vidre. Per a les formulacions medicinals que són més sensibles als canvis de pH (per exemple, alcaloides), només s'utilitza vidre de classe 1.
Les fàbriques farmacèutiques modernes produeixen ampolles per a solucions d'injecció utilitzant la tecnologia següent:
- calibració de tubs de vidre (ordenats per diàmetre, longitud i curvatura);
- rentat en una cambra amb aigua bullint o en un bany d'ultrasons;
- assecat amb aire filtrat calent;
- tallar tubs, formant-los en una màquina formadora de vidre o semiautomàtica;
- tractament tèrmic (recuit en forns) per eliminar les tensions residuals;
- un joc d'ampolles en cassets, el seu rentat múltiple extern i intern (xeringa, dutxa, ultrasons).
Control
La qualitat de les solucions d'injecció es comprova mitjançant diversos paràmetres:
- transparència;
- color;
- manca d'impureses mecàniques (controlat dues vegades: abans i després de l'esterilització);
- autenticitat (anàlisi química de la composició quantitativa de les substàncies principals i auxiliars);
- pH;
- endotoxina, esterilitat (control de l'aigua per a injeccions, productes farmacèutics intermedis i finals);
- volum d'ompliment del recipient;
- embalatge ajustat.
Comproveu les inclusions mecàniques produïdes visualment. Com que aquest mètode és subjectiu, l'error de verificació és alt i ascendeix al voltant del 30%. L'absència de partícules es controla al seu torn sobre un fons negre.(pols de vidre, partícules insolubles, fibres fines dels filtres) i en blanc (color, inclusions fosques, integritat general).
El principal tipus de contaminació de les solucions d'injecció és la pols de vidre (fins a un 80% del total). Es forma en les següents etapes de fabricació:
- producció d'ampolles;
- tallar capil·lars;
- tractament tèrmic.
Les partícules de vidre de menys d'1 micra penetren a través de les parets dels vasos sanguinis i després a gairebé tots els teixits i òrgans. A més del vidre, les solucions d'injecció poden contenir inclusions de metall, cautxú o plàstic, que es deuen a la seva entrada a les superfícies dels equips, contenidors, del personal de servei.
En l'etapa preparatòria, les ampolles i vials es rebutgen si no compleixen els requisits de fabricació. El control de les solucions d'injecció es realitza en cada etapa del procés tecnològic. L'estanquitat, la qualitat del tancament i el tapatge dels contenidors es comprova de diverses maneres:
- aspirar;
- solucions indicadores (per a injecció a base d'aigua);
- solució de sabó (injecció a base d'oli);
- per la resplendor de gas dins del recipient d'injecció com a resultat de la ionització sota l'acció d'un camp elèctric.
